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（来源：医学界）

转自：医学界

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，因侵袭性强、预后较差而备受临床关注[1]。近年来，随着一系列抗HER2靶向药物的问世，尤其是抗体药物偶联物（ADC）的突破性进展，显著改善患者的生存预后。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一款具有创新拓扑异构酶I抑制剂载体的ADC药物，凭借其高效的旁观者效应，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中展现出卓越疗效，但间质性肺病（ILD）这一潜在不良事件同时也受到临床关注。特别是在日本等地区，药品说明书要求一旦发生任何级别的ILD即需停用T-DXd[2]。

这引发了一系列关键的临床决策困境：对于因ILD停用T-DXd的患者，如何选择后续治疗方案以及明确ILD的复发风险是亟待解决的问题。目前，关于这一特定患者群体的真实世界数据极为有限。EN-SEMBLE研究正是针对这一证据空白而设计，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的其事后分析结果（摘要号：540P），为临床解决这一问题提供了循证医学依据[2]。

研究设计与患者基线特征

EN-SEMBLE研究是在日本全国范围内开展的一项真实世界队列研究。本研究从EN-SEMBLE研究总体人群中筛选出146例因ILD停用T-DXd的HER2阳性转移性乳腺癌患者作为分析对象。

1 EN-SEMBLE研究设计（左）和本研究患者筛选流程（右）

研究采用分层分析设计，根据停用T-DXd时的ILD严重程度将患者分为三个组别：Gr1组78例（53.4%），Gr2组46例（31.5%），Gr3组18例（12.3%），另外有4例分级不明确。研究采用真实世界终点指标评估疗效，包括真实世界无进展生存期（rwPFS)、真实世界至治疗失败时间（rwTTF）、真实世界至下次治疗时间（rwTTNT）和总生存期（OS）。在安全性方面，特别关注后续治疗期间ILD的复发或加重情况。

基线特征分析显示，患者中位年龄63岁，绝大多数为女性（98.6%），IHC 3+的患者占70.5%，IHC 2+/ISH+的患者占24.0%。特别值得注意的是，不同ILD级别在使用类固醇治疗上存在差异，Gr1组仅17.9%使用类固醇治疗，而Gr3组高达94.4%，这反映出ILD严重程度与治疗强度的密切相关性。

表1 患者基线特征

后续治疗和疗效评估

在治疗模式方面，研究显示首次停用T-DXd后，81.5%的患者接受了后续抗HER2治疗，这一比例高于传统化疗和内分泌治疗。具体治疗分布显示，抗HER2抗体药物使用最为广泛，占65.8%，其次为HER2-TKI（13.7%），ADC药物使用较少（2.1%），而化疗和内分泌治疗分别占6.8%和11.0%。 

2 停用T-DXd后首次后续治疗方案分布情况

疗效评估结果显示，总体患者的rwPFS为7.2个月，OS达到32.4个月。按ILD分级进行的分层分析呈现出疗效梯度变化：Gr1组患者的rwPFS为9.4个月，OS为32.4个月；Gr2组分别为6.9个月和未达到；Gr3组则为6.5个月和15.5个月。这一结果提示初始ILD的严重程度与后续治疗疗效存在显著相关性。Gr3 ILD患者预后较差的可能解释包括疾病本身更为晚期、ILD恢复期延长导致后续治疗延迟，以及身体状况整体较差影响治疗耐受性。

表2 按导致T-DXd停药的ILD分级分组的首次后续治疗方案疗效结局

此外，还分析了不同首次后续治疗方案的疗效结局。抗HER2抗体药物和HER2-TKI方案在多个疗效指标上表现优异，rwPFS为8.9个月。相比之下，ADC药物的疗效相对有限：rwPFS仅为2.1个月，OS为10.9个月。化疗方案的rwPFS为4.9个月，OS为18.5个月。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案的rwPFS为6.5个月，OS尚未达到。

表3 停用T-DXd后首次后续治疗方案的疗效结局

安全性结果

在安全性方面，首次后续治疗期间仅5例（3.4%）出现ILD复发或加重，其中Gr1组2例（2.6%），Gr2组1例（2.2%），Gr3组2例（11.1%）。第二次后续治疗期间，2/93例（2.2%）出现ILD复发或加重。特别值得注意的是，两次治疗期间的复发患者无重叠。

表4 T-DXd后续治疗期间发生ILD复发/加重的患者详细信息

总结与展望

基于以上研究发现，EN-SEMBLE研究的这项事后分析为HER2阳性转移性乳腺癌患者因ILD停用T-DXd后的临床管理提供了宝贵的真实世界证据。首先，研究结果强调了早期识别和积极管理ILD的关键意义。对于发生Gr1-2级ILD的患者，通过及时干预和有效控制病情，大多数能够顺利过渡到后续抗HER2治疗，并取得相对理想的疗效。这一发现支持在当前临床实践中建立完善的ILD监测和管理体系。此外，即使发生T-DXd相关ILD，后续抗HER2治疗仍然是可行且有效的选择，特别是抗HER2抗体和TKI类药物，在此类患者中表现出持久的疾病控制能力和可接受的安全性特征。

然而，需要特别关注本研究存在的几个重要局限性。首先，一个关键局限性是可能存在选择偏倚，因为该研究仅纳入了能够开始后续治疗的T-DXd引起的ILD病例，而未包括因ILD病情过重或死亡而无法接受后续治疗的患者，这可能使得研究结果偏向于预后较好的患者群体。其次，Gr 1和Gr 3 的ILD患者在从T-DXd停药至开始首次后续治疗的时间间隔上存在显著差异。Gr 3的ILD患者可能由于病情较重，往往需要更长的恢复期，这种治疗延迟可能导致疾病在此期间更容易疾病进展，进而使得观察到的rwPFS缩短。这些系统性差异可能会在按等级分层的预后分析中引入偏差，因此需要对结果进行谨慎解读。此外，各亚组的样本量相对较小，特别是在Gr 3组仅有18例患者，限制了统计检验的效力，可能影响结论的稳定性。

展望未来，建立基于危险因素的ILD预测模型、优化ILD后治疗时序的选择策略以及开发新型低ILD发生风险的HER2靶向药物是临床亟待探索的重要方向。同时，需要更大规模的多中心研究进一步验证这些发现，为临床实践提供更高级别的证据支持，最终推动HER2阳性转移性乳腺癌治疗的个体化进程，改善患者预后。特别需要强调的是，未来的研究设计应当充分考虑本研究所揭示的局限性，通过更完善的纳入标准和更大的样本量来进一步夯实证据基础。

参考文献：

[1]Schlam I, et al. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):56. 

[2]Tsurutani J, et al. The effectiveness of post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) treatment regimens and the incidence of recurrent interstitial lung disease (ILD) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) who discontinued T-DXd due to ILD. 2025 ESMO 540P. 

[3]Nozawa K, et al. Effectiveness of post-trastuzumab deruxtecan treatments and incidence of interstitial lung disease in HER2-positive metastatic breast cancer: a real-world, observational cohort study. ESMO Open. 2025;10(8):105511. 

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-173233 过期日期：2026-11-28