（来源：上观新闻）

长期以来

RNA剪接产生的套索RNA

被视为毫无用处的“分子垃圾”

如今，这一传统认知被彻底打破

复旦大学生命科学学院郑丙莲教授团队

联合中国科学院遗传与发育生物学研究所张晓明研究员团队

在《科学》（Science）期刊在线发表

题为“lariat RNA debranching prevents harmful siRNA burst in plants”的研究成果

研究团队首次证实

套索RNA并非“无用副产物”

而是可通过特定路径转化为功能性小RNA

调控生物的生长发育和防御

对生命活动至关重要

这一发现彻底打破了

“遗传信息单向流动”的经典教条

揭示出中心法则背后隐藏着复杂的RNA调控环路

为理解生命调控本质及中心法则补上了关键一环

也为RNA药物研发与农作物精准育种

开辟了全新技术路径

01 借跨学科之力，破解套索RNA谜题

长久以来，有一类特殊RNA——套索RNA，因不编码蛋白、且会被细胞快速降解，被科学界视作RNA剪接过程中无价值的“垃圾产物”。

RNA剪接，是遗传信息传递的关键环节。如果把遗传信息传递的过程比作图书印刷，那么基因就是“原始手稿”，蛋白质就是印刷出的“图书”。在“印刷”过程中，草稿（前体mRNA）必须经过剪接机器的加工。加工过程中，精彩正文片段（外显子）按顺序相连，形成完整终稿（成熟的mRNA）；无用的备注（内含子）被全部剪切，揉成环形的“纸团”，形成套索RNA。

国风水墨演绎套索RNA分子结构（课题组提供）

正常情况下，细胞内存在“清洁工”（去分支酶DBR1），它会迅速将绝大多数被揉成套索结构的“纸团”（套索RNA）清除，高效维持材料的循环再利用。但是，如果这个“清洁工”“生病请假”了，“纸团”就会在车间里堆积如山。大量已有研究证实，DBR1功能缺失会造成套索RNA大量累积，最终引发胚胎致死。

为何这类“副产物”不及时清理，就会导致生物严重的生长发育缺陷？这背后的分子机制多年来悬而未决，成为发育生物学与非编码RNA领域三十多年来的一大谜题。

“传统上，套索RNA被认为是不编码蛋白质的废物，几十年来很少被关注。原因有两个：一是认为它没有功能，二是它非常难研究。”郑丙莲介绍，由于其特殊的套索状结构，目前全世界也几乎没有生物公司能轻易合成这种RNA。然而，要研究它，首先得体外合成，其次要在体内检测，二者都缺乏成熟路径。

面对这些困扰领域多年的挑战，郑丙莲带领团队迎难而上，在交叉融合中开辟新路。他们在查阅大量文献并与化学领域同行的交流中获得线索，毅然放弃经过长时间摸索难以成功的固相合成法，借鉴过去利用天然核酶体外合成套索RNA的方法，解决了体外合成套索RNA的难题。在此基础上，团队还与数学、计算机学科背景的合作者联合开发算法，精准区分体内线性RNA与套索RNA产物。

郑丙莲和学生交流讨论

终于，团队取得了突破性发现——套索RNA大量积累的内含子区域，富集了大量21-nt、22-nt的新型小干扰RNA，他们将这类分子命名为lasiRNA（lariat RNA-derived siRNA）。这也是首次证实传统认知中的RNA剪接“垃圾”，能够不经过解套索而直接转化为具备生物学功能的小RNA。

dbr1突变体中内含子区域新产生来自于双链的21-nt、22-nt的 lasiRNA

实验表明，套索RNA积累后生成的小RNA可能是导致胚胎致死的关键。这类lasiRNA会瞄准并切断重要发育基因的信使RNA，引发连锁反应，最终造成胚胎死亡。

02 “十年磨一剑”，锁定致生物死亡的关键分子

套索RNA究竟是如何从“垃圾”变身功能性小RNA，最终致生物死亡的？为揭秘这一关键的合成机制，郑丙莲带领团队进行了十余年的探索。

2012年，郑丙莲从海外归国加入复旦大学。此前，她的研究一直聚焦于小RNA和植物生殖发育。一个偶然的实验发现，改变了她此后十余年的研究方向。

郑丙莲教授

“在做小RNA的过程中，我偶然发现去分支酶DBR1会影响小RNA的产生，两个看似毫不相干的系统竟然有交叉，这非常吸引我。”郑丙莲分享，但当她真正踏入这个领域，才发现套索RNA相关研究多年来几乎一片空白。

正是这片“无人区”，激发了她和团队前赴后继、攻坚克难的决心，也由此开启了这场持续十年的科学长跑。

团队取得的前期成果

时间倒回到2016年，那时团队第一次成功发现了清洁工（去分支酶DBR1）的高效工作是确保细胞内有益小RNA生成的前提。2019年，基于算法方面的改进工作，他们实现了套索RNA累积水平的客观评估。去年，他们在Molecular Cell上成功回答了去分支酶如何特异识别套索的问题。这些前期成果，助力了郑丙莲团队揭开生物谜题。

“拆解每个问题，再设计实验去验证，这个过程其实是非常有乐趣的。”论文第一作者、复旦大学生命科学学院直博生唐祺说。基于前期成果积累与反复实验，团队逐步解析出了关键的生物合成机制：套索RNA独有的环状结构区域，会被一类聚合酶（RDR）特异性识别，并以此为模板合成双链RNA；随后，双链RNA经“加工厂”Dicer-like（DCL）家族蛋白切割，最终形成lasiRNA。

他们进一步开展了植物实验，试图厘清调控植物生命活动的关键分子。表型观测结果显示，真正杀死植物的，是DCL2利用套索RNA为底物切出的产物。

22-nt lasiRNA 触发重要基因次级 siRNA 迸发，影响植物生长和防御

由此，他们提出了核心构想：DCL2催化生成的22-nt lasiRNA是破坏植物正常生长发育的关键分子。当遗传突变或者病原菌侵染时，套索RNA被DCL2加工为22-nt lasiRNA。其中部分22-nt lasiRNA会攻击植物体内负责生长和抗病的关键基因，一旦得手，就会引发连锁反应，导致越来越多的基因被陆续关闭，最终整个植株的生长全面停滞。

验证实验表明，阻断DCL2的功能可有效恢复植物发育，这也同步证实了此前的核心构想。这意味着困扰领域多年的生命谜题得以正式解开，证明了套索RNA堆积致生物死亡的关键原因，就是套索RNA被转化而成的一类有害的小RNA。

03 从中心法则到田间地头，基础研究迈向应用转化

要深入理解套索RNA发生的奇异转化，需要理论层面的系统阐释。

为此，团队结合全部实验证据，创新性提出三重代谢命运层级调控模型：基础降解通路（默认通路）、温和代偿通路（应急保护）、毒性重塑通路（极端胁迫）。

植物套索RNA代谢清除的层级模型

这一模型不仅清晰地划分出了三条层级分明的代谢通路，更完整诠释了植物在面临不同生理和病理条件时，维持胞内RNA稳态的自适应策略。

该项基础研究成果让人们认识到，“副产物”套索RNA也能反向调控基因表达，是遗传信息网络中不可忽视的参与者。这意味着，生物学的中心法则并不是一条单向直线，它有着复杂的层级调控环节。

在农业应用领域，本次的研究成果有望为农作物广谱抗病分子机制解析、遗传改良与分子育种提供重要理论支撑和新型分子靶点。他们希望，这项基础研究成果真正落地到田间地头，服务于国家粮食安全战略。

“我们已经在大豆、玉米、水稻、小麦四种农作物中，进行了去分支酶的各种变异位点验证，大豆育种的效果非常明显。”郑丙莲表示，自然驯化过程中，大豆种子的优良品种本身已经积累了对去分支酶有益的突变，如果在此基础上再叠加优良变异，就能实现既增产又抗病的目标。

下一步，他们将继续深耕基础研究，探明套索RNA在细胞内的动态——它们在哪里被清除、被劫持成小RNA，以及RNA修饰与生理、病理状态的关系，从而更系统地理解套索的命运调控和功能。

郑丙莲期待，该成果能加速遗传与发育生物学研究，让源自实验室的原始创新，转化为田间作物的抗病高产动力，并为临床精准药物的研发开辟新的分子靶点。

该研究由复旦大学与中国科学院遗传与发育生物学研究所合作完成。复旦大学为第一和最后通讯单位。复旦大学直博生唐祺、中科院博士生丁晨曦为论文共同第一作者；复旦大学教授郑丙莲、中科院遗传发育所研究员张晓明为共同通讯作者。复旦大学张小跎、王泰云、崔瑞雪、杨雯雅和中科院朱孟杰参与相关实验工作。复旦大学教授麻锦彪、研究员任国栋在课题开展和论文投稿过程中给予重要指导。研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等资助。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb4938

团队合影

组稿：校融媒体中心

文字：邓晗 殷梦昊

视频：石译 戚心茹

摄影：杨荃茵

责编：殷梦昊