（来源：氨基观察）

转自：氨基观察

作者 | 沙晓威

TCE自去年以来相当火热，诞生了多笔重磅交易。而在结构上与其类似的髓系细胞衔接器（MCE），也突然从小众机制分子,跃升为多家MNC争抢的战略资产。

先是诺华以30亿美元与Dren Bio达成合作，利用后者开发的靶向髓系细胞衔接器和吞噬平台开发双抗疗法；紧接着赛诺菲直接以6亿美元首付款买下Dren Bio的DR-0201，这个CD20靶向MCE在难治性红斑狼疮患者身上出现18个月无治疗缓解期，正在加速进击自免市场。而继与礼来达成合作后，泽安生物又与GSK签下4个MCE项目合作协议……

尽管在交易金额层面还难与TCE相比，但从如今的交易及临床推进情况上看，MCE这条新的免疫疗法赛道，正在快速成形。

机制上，MCE疗法靶向髓样细胞能降低CRS的风险，在适应症范围上可能应用更广，这也是MCE获得大药企青睐的关键。

当然，MCE能否成为“下一个TCE”，甚至超越之，还需要更多的临床数据来证明。

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大药企开始加注

作为一项新兴的技术，MCE的入局者并不算多，但多笔大药企主导的重磅交易已经提示,MCE正成为免疫疗法赛道中最受关注的技术之一。而这些密集交易背后，也是各家药企不同却明确的战略诉求。

最先引爆行业关注的是2024年7月诺华与Dren Bio的合作，这个合作总金额高达30亿美元，以及阶梯式销售分成，诺华计划利用Dren成熟的“靶向髓系衔接器与吞噬平台”来开发一类全新的双抗产品线。

诺华生物医学研究肿瘤学负责人Shiva Malek博士表示：“新型双抗MCE疗法将与公司在靶向治疗、生物制剂、放射性配体和CAR-T疗法等多种肿瘤治疗领域的战略布局形成互补”。

8个月后，赛诺菲以6亿美元首付款直接收购Dren Bio最具潜力的CD20靶向MCE DR-0201，后续里程碑交易总额达到19亿美元。

而在前期临床实验中，DR-0201在难治性系统性红斑狼疮患者中实现了长达18个月的停药缓解期，直指利妥昔单抗占据超十亿美元规模的自免市场。

除Dren Bio之外，泽安生物是另一活跃的MCE公司。

今年7月，礼来就与泽安生物合作，意图通过MCE补齐自身在免疫疗法上的短板，形成多线并行布局。

而在近日，GSK进一步将MCE热度推向高潮，不仅宣布与泽安生物签下共四个MCE项目，更明确将其纳入正在构建的“ADC+IO Engager”复合战略中。

GSK全球肿瘤研发负责人Hesham Abdullah表示：“MCE这类新一代衔接器治疗具备“变革潜力”，可在血液系统肿瘤与实体瘤上实现更佳的安全性，并让更广泛的患者群体获益。公司力求加速开发首创性的MCE，用于治疗血液肿瘤和实体瘤”。

多笔投资、合作已经验证MCE不再只是一个早期概念，而是逐渐形成的免疫疗法新趋势。

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免疫疗法“新”机制

MCE的作用机制与TCE类似，都是通过“结合-激活-杀伤”机制，只不过MCE双抗的一端接合的是巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞等肿瘤相关髓系细胞（TAMCs）而非T细胞，另一端则接合其他目标细胞(B细胞、肿瘤细胞），将髓系细胞与目标细胞的连接，从而激活其对目标细胞的杀伤作用。

MCE之所以受到大药企的“偏爱”，正是来自于其靶向髓系细胞带来的全新免疫系统调节机制。

过去几年，免疫治疗几乎被T细胞主导，PD-1、CAR-T、TCE不断扩展肿瘤治疗边界，而真正在肿瘤组织中数量占优、浸润比例更高、活跃度更高的是TAMCs。

TAMCs会分泌生长因子、细胞因子和趋化因子，这些因子共同促进免疫抑制、肿瘤生长和转移，以及对免疫检查点抑制剂和化疗等治疗的耐药性。因此，通过药物激活TAMCs并使其靶向抗癌是一种可能使患者获益的新方法。

以泽安生物的MCE为例，在肿瘤治疗上，MCE可以直接激活吞噬作用和ADCC杀死癌细胞，还能增强吞噬和抗原呈递功能，促进炎症细胞因子的释放，进一步募集和激活T细胞、NK细胞等，并将吞噬后的肿瘤新抗原呈递给T细胞。

可以说，MCE实现了先天免疫和适应性免疫的双线调节和连接作用。

更重要的是，髓系细胞可控地释放促炎因子，降低CRS发生风险，这也是相较于TCE的最大优势——安全性。

从应用场景看，由于实体瘤存在致密的基质屏障以及免疫异质性微环境，导致TCE分子渗透力不足，而MCE的双重调节机制有望补足这一适应症。。

除此之外，MCE也有望实现自免疾病的突破。赛诺菲从Dren Bio收购的MCE DR-0201（SAR448501）正是这一可能性的典型验证。

作为一种潜在的首创靶向CD20的MCE，DR-0201能激活特定的组织驻留和迁移的髓系细胞，并通过靶向吞噬作用诱导深度B细胞耗竭。该技术对现有难治性B细胞介导的自免疾病如SLE患者而言是突破。

从泽安生物、Dren Bio公司的管线布局来看，它们围绕肿瘤和自免疾病已开展针对不同靶点的MCE研发。

泽安生物的LTZ-301（CD79b）针对B细胞淋巴瘤与自身免疫相关适应症，LTZ-232（EpCAM）则用于实体瘤与腹水治疗，LTZ-233面向更广泛的实体瘤。

Dren Bio的多款分子也在肿瘤与自免双线推进，其中DR-0201作为潜在的首创CD20双抗实现深度B细胞清除在自免疾病中发挥优势；DR-01目前正在对大颗粒淋巴细胞白血病和细胞毒性淋巴瘤患者进行评估，并正在扩展到各种自身免疫性疾病的适应症；DR-0202则靶向多种实体瘤。

凭借安全性优势和适应症的拓展能力，MCE正成为大药企们布局的下一个核心免疫衔接器方向 。

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风险与期待

作为一项早期技术，MCE带给市场无限期待的同时，也伴随着不可忽视的问题甚至风险。

首先MCE的激活模式更温和，这意味着杀伤能力可能不如TCE或CAR-T那样直接强劲，治疗上只能作为备选或考虑联用策略。

而针对髓系免疫细胞疗法在此之前就有过尝试。2016年，以Carisma Therapeutics为首的药企开始了针对巨噬细胞的CAR-M研发，利用巨噬细胞的天然效应，实现长期的抗肿瘤免疫，从而攻克实体瘤治疗。

Carisma公司的CT-0508（HER2 CAR-M）虽然早期数据良好，但最终却被暂停。对此公司给出的官方解释是，考虑到HER2药物的竞争市场格局，以及目前获批HER2药物对患者体内出现的HER2抗原下调而做出战略调整。但这也间接反映出髓系免疫细胞治疗的竞争格局不佳。

此外，巨噬细胞在肿瘤微环境中容易重新变身为支持肿瘤生长的M2型巨噬细胞，削弱其抗肿瘤功能，这一点需要在临床上仔细评估。

尽管MCE仍处于早期探索阶段，但已经从概念性研究迈入可验证阶段。更重要的是，MCE不是简单成为“巨噬细胞版TCE”，它所瞄准的固有免疫可与TCE、PD-1、ADC等疗法互补实现联合免疫治疗。

从这个角度来看，大药企的兴趣更来自其平台化潜力。

随着更多真实的临床数据出现，这类以髓系细胞为核心的免疫调节策略，有望补上免疫体系的关键空白。而以赛诺菲、诺华为首的大药企大笔投入，也正在点燃市场对MCE的开发热情。