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（来源：知识分子）

在最近召开的上海尚思自然科学研究院（以下简称“尚思”）年会上，4位在临床研究中表现出色的临床医生（医师科学家）入选“尚思合作科学家”项目。尚思研究院院长鲁白在演讲中指出，当前生物医药产业的发展和国民医疗健康水平的提升，迫切需要大量高水平的临床研究。而国内医院的评估体系则使医生的科学研究和临床实践严重脱节。尚思希望通过该项计划，推动上海地区临床研究水平的全面提高。

作为一家成立仅仅1年多的新型研发机构，以其独特的运营模式——“没有围墙”，“不设实体实验室”——在中国科研界独树一帜。围绕如何识别和选拔那些具备原创能力、敢于开辟新研究路径的科学家，如何为他们提供长期、稳定的科研支持，展开了不少卓有成效的探索。至今，以“尚思系列学者”计划为载体，尚思已经评审和选拔了一批海内外优秀科学家，支持他们在上海的各个高校研究院所从事生命科学及化学与交叉学科的基础研究。尚思也认识到，在上海的很多医院里，也有许多临床医生同样具备优秀的研究能力，在持续产生直接来自临床实践和观察、并有望最终改变临床实践的研究。如何识别和支持这些医师科学家的研究工作，也是尚思近一年来深入思考和初步探索的问题。

在世界范围内，杰出的临床医学研究都是改变临床诊疗面貌、推动全新诊疗模式和产品造福患者的必经之路。近年来，国内医院系统也在持续鼓励和支持医生们开展和参与科学研究。但“医生做科研”的指挥棒，现实中往往会变成“医生发论文”的具体压力：业绩考核、晋升、评奖，都和论文发表（以及研究基金申请）直接挂钩。

但显然，在临床治疗病人和在实验室做研究和发表论文，不光都需要大量的时间精力和资源，更是需要截然不同的思维方式和技能。因此，临床任务已经异常繁重的临床医生们，往往会采取下面三个方式来应对发表论文的现实压力：

“脱产发论文”。对于年资较轻的医生，常见的方式是干脆离开临床一线，利用一两年时间去基础研究机构，跟着某个科学家导师做科研，发表论文，满足考核指标之后再回到临床一线。在这种情形下，医生们的研究往往和自己实际的临床工作关系不大，仅仅是为了满足快速出论文的需要。

“资源换论文”。另一个思路是自己不参与研究，而是将自己和科室积累的临床资源（例如患者组织样本、基因测序数据、队列信息等）作为筹码，交给相关方向的实验室进行研究分析，最终论文主要乃至全部工作都是合作实验室进行，而临床医生作为资源提供方也可以署名，甚至作为主要作者。这种方式，可能是目前较为资深的医生们解决论文发表压力的主要手段。

“出钱买论文”。这是最糟糕的一种情形。少数面临论文发表压力的医生，干脆和各种“论文工厂”合作撰写论文，甚至是编造子虚乌有的数据进行发表。近年来国内被发现存在学术不端、大量撤回的论文，很多属于这一类型。

上述这些手段，特别是“买论文”，已经被各界反复进行反思和批判。但总体而言，各个医院都存在着医生的科学研究和临床实践互不相干（两张皮）的问题（图1，上）。问题自然而然浮现出来：我们到底要不要鼓励医生做研究？医生们应该做什么样的研究？医生们开展的研究，是为了实现什么样的目标和价值？

尚思认为，支持医生们做研究，不是为了让医院有更多的论文和研究基金——这应该是医院研究水平提升之后的副产品；也不是为了培养更多的基础研究者——后者已经有独立且完整的培养和支持体系；更不是为了让医生们成为临床和基础双肩挑的全才——考虑到中国整体还处于临床资源短缺、医保经费不足的状况，还没有太多的奢侈全面模仿美国MD/PhD的精英型医生体系。

基于这个目标，尚思认为，在如下三个环环相扣的具体场景中，我们需要特别支持临床医生做研究。

第一，是识别和研究临床实践中发现的困难和问题，利用研究成果优化临床实践。

现代医学百年来取得了惊人的进步，我们每个现代人的生活都获益于此。但我们仍然不得不承认，面对复杂的人体系统和多样的人类疾病，现代医学真能做到彻底厘清根源、釜底抽薪的根治疾病的案例，仍然只是其中很少一部分。“有时治愈，常常帮助，总是安慰”，仍然是医学的常态。

而面对临床实践中遇到的困难和问题，医生们天然会有第一手的观察和体验，也天然处在一个从困难和问题出发开展研究，寻找解决方案的有利位置。一个影响深远的案例是：第一个PD-1抗体药物（施贵宝公司的Opdivo）在美国开展1期临床试验时，负责临床试验的医生们发现了一个令人困惑的临床问题：同样的药物，不同肿瘤类型的治疗效果大相径庭；而在治疗效果总体很差的结直肠癌患者中，也有一位患者取得了惊人和持久的疗效。这个结果和大部分传统抗肿瘤药物有很大差别。基于这个困惑，临床研究者们提出了一个假说，也许患者肿瘤细胞内携带的基因突变数量（突变负担，mutation burden）、而不是具体的肿瘤类型，决定了PD-1药物的疗效：突变负担越大，药效则越好。基于这个假说和后续开展的临床研究，美国药监局于2017年批准了第一款不区分肿瘤部位、但需要检测突变负担作为用药依据的癌症药物，这就是后来肿瘤治疗领域当之无愧的“药王”，默沙东公司的Keytruda。这一系列工作，也显著改变了肿瘤治疗和药物开发的传统思路。

第二，是整理、挖掘和分析临床经验和数据，寻找新的疾病风险因素和诊疗机会。

医学从诞生之日起就是一门经验性的学科。世界各地发源的传统医学，主要思路都是将个别成功案例逐渐应用到更多个体，由此逐渐积累汇成能够推广和传承的经验。传统上，医学经验的形成主要依赖医生们对患者细致的观察、对治疗后病情变化的持续追踪。受限于数据量和观察追踪的精细度，这种经验往往还是相对粗糙和局限的。

而想要更为全面系统的整理、挖掘和分析临床经验和数据，一个常用的思路是开展多维度、大规模队列研究（cohort study），也就是长期追踪大样本人群，从中寻找疾病的发病、进展、预后情况，与特定指标（环境因素、基因变异、生理指标、生活习惯、治疗方案）之间的关联，从中提取出重要的疾病风险因素，潜在药物靶点和新的诊疗方案。在医学史上，1940年代启动的弗明汉心脏研究（Framingham Heart Study）找到了包括低密度脂蛋白在内的、心血管疾病的几乎全部风险因素，为后续所有的降血脂药物开发奠定了基础；而2000年代启动的达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）则找到了PCSK9这个用于治疗高血脂的全新药物靶点，直接导向了PCSK9单抗和小核酸药物的研发和上市。

近年来，以英国生物样本库（UK Biobank）为代表的多维度、大规模前瞻性队列样本数据库，大大帮助了医生们开展不同角度的队列研究，寻找疾病的全新风险因素和诊疗方案。在这方面，国内医生们也在积极布局，例如天坛医院王拥军教授牵头建设的国家卒中登记研究（CNSR3），已经在全球的脑卒中领域处于领先地位。

需要指出，相比实验室内进行的基础研究，直接基于人群队列的研究，在理解疾病形成机制、寻找疾病诊疗机会方面，有着天然的优势。同时，队列研究往往不直接牵涉到特定医药产品的开发，很难得到企业或社会资本的资助，因此政府科研基金和慈善公益基金的支持尤为重要。

第三，是直接探索新药物、新疗法、新器械、新术式的临床应用。

在现代药物监管制度中，任何一款全新治疗手段正式进入临床应用，都需要通过规范的临床研究，评估其安全性和有效性。虽然这些新治疗手段往往是产业界开发，但临床医生作为临床研究的主导者（PI，principal investigator），起到了关键和核心的作用，很大程度上决定了一款药物的成败。

同样举一个案例。2003年，第一款针对EGFR基因突变的非小细胞肺癌靶向药物获批上市（阿斯利康公司的吉非替尼），但很快3期临床失败并退出欧美市场。但广东省人民医院的吴一龙教授等研究者敏锐的意识到，这种失败很可能并不适用于亚洲人群，因为在亚洲人群中，携带EGFR突变的患者比例要远高于欧美人群。根据这一发现，吉非替尼重新在亚洲医院开展了大规模临床试验并取得了惊人的疗效，这款药物也重新被写入临床指南，用于非小细胞肺癌的一线治疗。

目前，国内医生作为主要研究者（leading PI）领导创新性药物的全球多中心临床试验（MRCT, multi-regional clinical trial）的数量还非常有限，在全球创新性药物临床开发当中的地位和话语权还很微弱，这一现状急需改变。我们应鼓励和支持医生们作为参与者积极加入全球多中心临床试验，学习和积累经验；也应鼓励和支持医生们针对已上市药物的适应症拓展、用药方式优化、多种药物药效和安全性的对比等方面开展真实世界研究（RWS, real world study）。参与和开展这些研究，可以帮助医生们积累在临床研究方面的经验和能力，最终争取成为创新性药物全球多中心临床试验的重要主导力量。

尚思希望进一步提出的是，在国内现行监管制度下，少数先进治疗产品（特别是细胞基因治疗）也可以通过研究者发起的临床研究（IIT, investigator-initiated trial）的方式开展临床研究，快速获得第一手的人体药效学和安全性数据。这个路径就为临床医生对新治疗手段的探索提供了更大的舞台。近年来，肿瘤治疗的CAR-T疗法，黄斑变性的基因治疗、糖尿病和帕金森氏症的细胞治疗、通用型CAR-T/CAR-NK疗法等，中国本土的药物开发能力已经走在了世界前列，多款产品也获得了出海机会和丰厚回报。其中，临床医生们主导进行的IIT研究提供了巨大帮助，而医生们也在其中收获了如何研究创新性医药产品的宝贵经验。

而为了更好的鼓励和支持医生们从事上述三个方向的研究，而非仅仅是强调“医生发论文”，尚思认为有一系列针对性的措施可以采取。例如：

第一，分层考核，临床为先，鼓励和支持一小部分医生投身临床研究。

近年来，在发表论文的指挥棒下，医生们参与科研、发表论文、申请基金，已经成为决定职业发展的重要考核指标，这种趋势必须尽快得到纠正。

对医院的考核，首先还是要看其实际临床诊疗水平，在全国和全球临床界的影响力。同时，对研究型医院和有研究型病房的三甲医院的考核还可以更进一步，考核其开展国际多中心临床试验、大规模人群队列研究、以及研究者发起的临床研究的水平、能力和成果，考核其发表国际水平的临床研究论文的能力，以及临床成果实现产业转化的水平和成绩。但无论如何，不应着重考核其基础研究论文的发表情况、基础科研经费的获批情况、以及做基础科研的院士人数（可考察名医人数）。

对医生的考核同样如此。临床医生的主业仍然是治病救人，而非科学研究。也不是所有医院、所有医生都有资源和兴趣参与科学研究。一刀切的考核，反而会进一步催生“脱产发论文”、“资源换论文”、“花钱买论文”的不良倾向。相反，我们应该鼓励差异化的支持措施：允许大部分医生全身心投入临床实践，考核指标应该是看病的能力，质量和数量，不应该要求发表论文，甚至要质询为什么要发表和其临床工作无关的基础研究论文。同时，我们也要识别和支持一部分有研究热情和能力的医生（医师科学家），适当降低临床实践方面的考核要求，支持和鼓励他们从事上述三类临床研究，争取做全球多中心临床研究的主要研究者，在临床高水平杂志（如新英格兰医学杂志）发表临床研究论文，做有望改变临床指南、为患者真正提供价值的研究工作。

为了实现这一目标，我们也应考虑立足于培养有研究思维模式和能力的临床医生。要从本科生、研究生教育，以及毕业后继续教育，系统性培训临床医生的研究方式，建立起临床问题的发现与解决问题的方法两种能力的塑造。基于现代医学实践的快速进步，这些研究型临床医生也特别需要加强跨学科跨领域的知识和技能。

第二，设计专门的基础-临床合作基金，支持真正来自临床、走向临床的合作研究。

在很多科学家与临床医生的合作中，由于双方往往属于不同机构，申请了不同部委的研究经费，考核方式也存在差异，很难高效的动员足够的人力财力和精力来开展合作研究。因此，尚思认为需要设置专门的基础-临床合作研究基金加以支持，专门支持那些科学家和医生在前期已经展开了长期的交流讨论，寻找到了明确的临床相关问题的研究项目，并且打通机构之间的界限，允许经费自由用于科研机构和医院之间，弱化对于署名顺序和署名单位的要求。同时，这类基金应重点考核实际产生的临床价值，例如对现有临床试验的总结、对现有诊疗方案的改善、对创新临床疗法的探索等等，而非论文发表。

第三，鼓励有条件的医院挖掘储备临床研究资源，建立内部研究能力。

对于那些财政情况良好、有不错研究基础的顶级医院，应该鼓励他们投入一部分资源用于建设自身的研究能力。毕竟，高效的合作往往来自于附近，例如同科室的同事、一层实验楼的邻居。在世界一流的医学研究机构，例如麻省总医院、丹娜-法伯癌症研究所、约翰霍普金斯大学医院等等，对研究有兴趣的医生和对临床有兴趣的科学家往往比邻而居，密集的日常讨论会帮助他们及时发掘临床需要，快速开展研究。

在中国的顶级三甲医院中，一个可行的方案是依托自身强大的临床资源，建立针对特定疾病和特定医学问题的研究中心，为大规模队列研究、真实世界研究、国际多中心临床试验、研究者发起的临床研究，储备资源和研究力量。同时，这些研究中心也可以招募对相关临床问题有兴趣的科学研究者，让他们可以近距离和医生交流讨论，使用医院内部储备的资源开展研究。

标准化、结构化电子病历文档的多模态、多组学疾病队列和生物样本库，是医生和科学家们探寻疾病机制、发现新药新疗法的重要路径。在国内的一部分地区和医院，要大力倡导政府主导、企业参与、多方支持的模式，打造这些临床研究“基础设施”。

基于这些思考，在过去的一年中，尚思也进行了初步的探索和尝试。尚思和上海申康医院发展中心紧密合作，在2025年联合设立了上海临床创新研究奖，共同遴选具备重大临床应用价值的临床研究创新成果。

在入选项目的基础上，尚思又进一步通过多轮的项目辅导和建议，以及来自科学界、临床界、产业界的专家评审，最终选拔出首批“尚思合作科学家（临床）”：长海医院的廖专（上消化道胶囊内镜技术的拓展和应用）；上海市第一人民医院的孙晓东（青光眼的多基因疗法）；上海交通大学附属瑞金医院的沈柏用（新抗原mRNA疫苗结合TCR-T治疗晚期肝癌）；复旦大学附属肿瘤医院邵志敏（腔面型乳腺癌的分子病理分型和药物应用）。尚思认为，这些研究者的未来研究计划，源自真实的临床问题、针对明确的未满足的临床需求、具备相对清晰的开发和应用路径，恰是尚思认为最应当支持的“医生做科研”的模式。

以此为起点，尚思还将持续探索如何更好支持“医生做科研”，识别一批有潜力和愿望以科学研究为工具，直面和解决临床问题的医生科学家，支持他们的研究工作，并最终造福于患者。我们也希望，尚思的这些探索，能为改善国内“医生做科研”的评估体系和生态系统，让中国的医疗机构真正成为世界范围内临床研究和临床实践的引领者。（文/王立铭）