（来源：氨基观察）

转自：氨基观察

作者 | 郑晓

12月1日，第38个“世界艾滋病日”如期而至。而我们与HIV的这场对抗仍未迎来终局，全球疾病负担正遭遇数十年来最严重的挫折。

联合国艾滋病规划署最新报告显示，全球现有4080万名HIV感染者，920万人尚未获得治疗，2024年新增感染病例达130万例。

国内的艾滋病感染态势同样复杂且严峻。尽管整体仍处于低流行水平，但核心数据变化值得警惕：截至2024年6月，全国现存活HIV感染者已达132.9万例，1990年死亡人数仅71例的数字，到2021年已增至693例，死亡率从0.02/10万攀升至0.30/10万。

从1983年人类首次认清HIV的真面目开始，医学界就从未停止过攻克之路。但这场跨越半个世纪的战役，极度考验医学技术的持续突破。

时至今日，一个核心问题仍摆在全球面前：什么才是攻克艾滋病的正确方式？

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疫苗还需努力

预防疾病，人类总是想当然的想到疫苗。

1984年，时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布，HIV是导致艾滋病的元凶，并乐观预测疫苗在两年内就能面世。

然而，在此后近40年间，从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗，再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路，科学家尝试了多种路线，以及不同路线结合的“联合疫苗”，几千亿的研发费用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

没办法，HIV太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能，这也导致了疫苗入局者需要面对重重挑战。

和其他疫苗一样，艾滋病疫苗研发的关键也是最大难点，在于抗原的选择。

理想的艾滋病疫苗抗原，应该能够刺激人体产生针对HIV病毒的中和抗体，以便真正病毒入侵时，中和抗体能够和病毒结合进而阻止感染。但这并不容易。

首先，胞膜蛋白的高突变率，使得中和抗体难以发挥作用。

作为一种逆转录病毒，HIV以RNA病毒为模板合成DNA。这种逆转录的遗传信息流动方式，非常容易出错。在逆转录过程中搞错一两个碱基，那是常有的事。

不过，出错对HIV反而是件好事。这使得病毒非常容易变异，不同艾滋病亚型之间的差异高达35%，即使在一个特定的亚型中，包膜蛋白的氨基酸序列差异也可能高达20%。

而胞膜蛋白恰好是中和抗体的主要目标。HIV胞膜蛋白这种超高的“易容术”，使得中和抗体难以认出病毒。

其次，HIV膜蛋白表面的糖蛋白使得中和抗体难以发挥作用。HIV表面的中和抗体表位，被糖蛋白密集的覆盖着，这使得中和抗体难以触碰到HIV表面的结合位点。简单来说，HIV自带盾牌能够保护自己不被抗体所识别。

因此，疫苗可能需要多年才能诱导机体产生抗体，且抗体也只能在少数个体中产生。

最后，免疫系统被摧毁使得人体难以出现免疫反应。

正常情况下，指挥官CD4细胞会向感染部位发出杀伤细胞信号来启动免疫反应。但这些CD4细胞又恰好是HIV感染目标。这样一来，随着被感染的CD4数量的增多，人体的防御系统逐渐崩塌，出现免疫衰竭。

简单来说，艾滋病疫苗开发最大的困难是病毒表面抗原变异太大，当人体免疫系统识别出入侵病毒并产生中和抗体后，病毒却不是“原来”的病毒了。

而且，病毒本身隐藏在免疫细胞中，相当于你要让免疫细胞攻击自身，这本身就很难了；加上病毒潜伏期长，不仅能整合到基因组中长期隐匿起来，相当于不活跃的时候你都不能发现它，更要命的是，它还会攻击宿主自身免疫细胞。这就是HIV疫苗研发屡战屡败的根源。

2023年1月份，在大型3期临床失利之后，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局HIV疫苗研发领域一定要慎之又慎。

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抗病毒药物越来越强

疫苗研发屡屡受挫的同时，抗病毒药物却在持续升级。如今这类药物已不止于治疗，更在HIV预防领域扮演起替代疫苗的关键角色。

口服抗逆转录病毒药物早已成为HIV治疗的基石，其安全性与有效性的不断提升，直接扭转了艾滋病流行初期的致命困局。时至今日，从暴露前预防（PrEP）到暴露后阻断（PEP），医学上已形成明确的标准化指南：例如HIV阴性个体在暴露后72小时内启动28天联合用药疗程，可显著降低感染风险。

此前，药物预防的效果始终受限于一个核心瓶颈：依从性。一项荟萃分析显示，截至2022年底，健康人群暴露后预防的总体依从率仅为58.4%，较2014年仅提升1.8个百分点——这意味着近半数人无法坚持完成全程疗程，暴露前持续用药的现实可行性更低。每日服药的繁琐易导致漏服、频繁给药引发的副作用则导致换患者主动停药，这些痛点长期制约着预防效果的落地。

而痛点恰恰是技术突破的方向。吉利德科学研发的长效抗病毒药物lenacapavir，以“每年两针”的革新性方案改写了游戏规则，其两项3期临床试验PURPOSE1与PURPOSE2，用硬核数据验证了长效预防的颠覆性潜力。

在南非和乌干达开展的PURPOSE1试验中，5300多名16-25岁女性被随机分组，接受lenacapavir半年注射一次（每年两针）或每日口服Descovy、Truvada治疗，结果显示lenacapavir组2134名受试者无一感染，实现100%预防效果，而对照组发病率分别为2.02例/100人年和1.69例/100人年。

覆盖范围更广的PURPOSE2试验进一步印证了其普适性。该试验在阿根廷、巴西、泰国、美国等7国开展，纳入顺性别男性、跨性别群体等多样化受试者，即便出现2例感染病例，lenacapavir仍实现了96%的感染风险降低率。

如今，这款被《科学》杂志评为2024年十大科学突破之首的药物，已获美国FDA批准用于HIV预防，南非也成为非洲首个批准其注册的国家，计划2026年正式推广。

尽管其2.8万美元/年的美国定价、2025年中期后的全球监管审批进程，仍为药物的普及蒙上了不确定性，但lenacapavir的出现已清晰指明方向：长效化、低频率的给药方案，正在破解艾滋病预防的核心困局，为终结全球疫情提供了全新的答案。

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总结

历经50年攻防，尽管我们尚未找到对抗HIV “一劳永逸” 的终极答案，但已走出清晰路径：以创新技术为刃，划破病毒的伪装。

正如肿瘤等诸多疾病的攻坚之路，人类始终埋头做着正确的事，一步步抵达未曾预见的远方。而这场防艾领域的创新史同样如此，它不仅日渐指向医学上的 “终结流行”，更能为人类与病毒漫长博弈中，提供最珍贵的收获与最坚定的方向。